ฌอง เนโรรับบทเป็น “ลีออง” นักฆ่าฝีมือเยี่ยมที่ไม่เคยทำงานพลาด จากลักษณะภายนอกที่ดูโหดเหี้ยมอย่างน่าหวาดกลัว แต่ใครจะรู้ว่าที่แท้จริงกลับนุ่มนวลอ่อนโยน ซึ่งตรงกันข้ามอย่างสิ้นเชิงกับอาชีพที่เขาทำ ณอง เรโนแสดงร้วมกับ นาตาลี พอร์ตแมน รับบทเป็น “มาธิลด้า” เด็กหญิงวัย 12 ปี ที่มีพ่อ พัวพันกับการค้ายาเสพติดและได้แอบยักยอกยาเสพติดจำนวนหนึ่งเอาไว้ ซึ่งมันกลายเป็นสาเหตุให้คนในครอบครัวของเธอถูกฆ่าตายอย่างทารุณไม่เว้นแต่ น้องชายวัย 4 ขวบของเธอ มีเพียงมาธิลด้าเพียงคนเดียวเท่านั้นที่รอดมาได้ จากนั้นมาธิลด้าก็ติดตามนักฆ่าลีอองไปในทุก ๆ ที่ และก็ได้รู้สัทผัสถึงความรู้สึกบางอย่างที่นักฆ่าคนนี้ไม่เหมือนใคร
นักฆ่าลีออง เป็นหนังที่แสดงให้เห็นอีกมุมหนึ่งของคนที่ทำงานเป็นนักฆ่ามืออาชีพ ลึกๆ แล้วเขามีความอ่อนโยนและไร้เดียงสา
ลีออง นักฆ่าชาวฝรั่งเศส ผู้เป็นมืออาชีพอย่างมากในงานของเขา เขาเป็นคนมีระเบียบแบบแผน เป็นที่วางใจได้ว่าจ้างเขาฆ่าใครแล้ว ไม่มีพลาดแน่นอน ในทางกลับกัน เขาเป็นคนซื่อๆ ไม่ค่อยทันเล่ห์เหลี่ยมใคร เขาเพิ่งมีโอกาสย้ายมาเมืองใหญ่ในอเมริกา ที่นี่ชีวิตของเขาเปลี่ยนแปลงมากมาย
มาทิลดา เด็กหญิงวัย 12 ปี ผู้อาศัยในอพาร์ทเม้นท์ที่ลีอองย้ายเข้ามาอยู่ใหม่ เธอมีครอบครัวที่ไม่อบอุ่น พ่อแม่ไม่สนใจ พี่สาวก็คอยรังแก มีแต่น้องชายวัย 4 ขวบ ที่เธอรัก ที่ทำให้เธอมีกำลังใจจะอยู่ต่อ แต่เธอก็ต้องเผชิญความโหดร้ายยิ่งกว่าเก่า เมื่อตำรวจปราบปรามยาเสพย์ติด (ซึ่งเป็นตำรวจกังฉิน) นำโดยสแตนฟีลด์ เข้ามาฆ่าล้างครอบครัวของเธอ ไม่เว้นแม้แต่น้องชายวัย 4 ขวบของเธอ เพราะพ่อเธอซุกซ่อนยาเสพย์ติดไว้ที่บ้าน แต่เธอรอดอย่างหวุดหวิดเพราะไปซื้อของพอดี เมื่อกลับมา ด้วยความเฉลียวฉลาด แม้จะเห็นพ่อเธอนอนจมกองเลือดอยู่หน้าประตูห้อง แต่เธอทำเมินไม่สนใจ แล้วเลยไปเคาะประตูห้องด้านในสุด ซึ่งเป็นห้องของลีออง
เมื่อทั้งสองต้องมาอยู่ร่วมกันโดยบังเอิญ ทำให้เรียนรู้ซึ่งกันและกัน มาทิลดา ต้องการแก้แค้นให้ครอบครัว หัดใช้อาวุธปืน ส่วนลีออง ก็หัดอ่านและเขียนกับเธอ ชีวิตบนเส้นทางนักฆ่า มักไม่เรียบง่ายและลงเอยด้วยดีนัก
